1939年4月，按梁、林夫妇的设计，新校舍在一片荒山野地里建起来了，其景观是：所有校舍均为平房，除图书馆和东西两食堂是瓦屋外，只有教室的屋顶用白铁皮覆盖，学生宿舍、各类办公室全部都是茅草盖顶。尽管如此，毕竟有了教室、宿舍、图书馆、餐厅等设施，用冯友兰的话说就是“肝胆俱全，有了这座校舍，联大可以说是在昆明定居了。”有些遗憾的是，因学校经费奇缺，所建教室及宿舍容量，尚不及全校所需的一半，只能勉敷文、理、法商三个学院之用。工学院只好留在原租住的拓东路三个会馆开课，其后设立的师范学院则租用昆华工校部分校舍，教职员工原则上均在昆明城内自行觅房屋租住。只有几位校领导因职务关系，办公室设在新校区，房舍仍需在城里租住，条件同样局促简陋。几年后，梅贻琦曾在日记中描述了自己居住条件的尴尬：“屋中瓦顶未加承尘，数日来，灰沙、杂屑、干草、乱叶，每次风起，便由瓦缝千百细隙簌簌落下，桌椅床盆无论拂拭若干次，一回首间，便又满布一层，汤里饭里随吃随落。每顿饭时，咽下灰土不知多少。”
在这种情况下，梅贻琦一家又搬到了龙院村一幢小土楼一层居住，时在联大图书馆任职的唐冠芳一家住在楼上，小楼因年久失修，同样简陋不堪。许多年后，唐冠芳的儿子还记得这样一幕情景：有一天中午吃完饭，母亲照例收拾桌椅、扫地。正在这时，只听见楼下的梅家三姑娘高声喊道：“唐太太，你别扫地了，我们在吃饭！”原来，土碴与灰尘随着扫帚起伏顺着楼板的裂隙淌了下去，成为梅家饭菜的“胡椒面”了。
住瓦屋的梅贻琦尝了不少云南的灰土，而平时在铁皮屋教室教课与上课的师生，同样深为苦恼。教室内除了黑板、讲桌、课椅（右边扶手上有木板，便于记笔记），别无他物。在多雨的云南，除了潮湿与闷热使北方来的师生难以忍受，一旦遇到刮风下雨，铁皮便开始在屋顶发情似的抖动摇晃起来，并伴有稀里咣当，叮叮咚咚的叫喊声。其声之大、之刺耳，早已压过了面呈菜色的教授的讲课声。有苦中求乐者，把这一独特风景写成对联在校园贴出，谓“风声、雨声、读书声，声声入耳；家事，国事，天下事，事事关心。”既是自嘲，也借以激励联大师生在新的艰苦环境中，按照“刚毅坚卓”的校训克服困难，迈出坚实的步伐。许多年后，在此就读的杨振宁对这段特殊生活，仍记忆犹新：“那时联大的教室是铁皮顶的房子，下雨的时候，叮当之声不停。地面是泥土压成，几年之后，满是泥垢；窗户没有玻璃，风吹时必须用东西把纸张压住，否则就会被吹掉……”这位后来的诺贝尔奖得主，连同与他一道获奖的李政道等一流学者，就是在这样的环境中成长起来的。
教室条件如此糟糕，而学生宿舍更是简陋不堪。在所建的36座茅屋宿舍中（东西走向12座，南北向24座）。两端安有双扇木门，两侧土墙上各有几个方口，嵌上几根木棍就是窗子。每间宿舍放20张双层木床，学生们用床单或挂上帐子把紧靠的两床隔开，以减少干扰，便于自读。有学生因而开玩笑道：“蒋校长大概认为住宿条件不错，可以把他的孩子送到这宿舍里住了。”此语暗含了一个不太为人所知的典故。在长沙临大时，学生们住在一个满清时期留下的破营房内。某日上午，蒋梦麟、梅贻琦、张伯苓三常委由秘书主任陪同巡视宿舍。蒋看到宿舍破败不堪，一派风雨飘摇的样子，大为不满，认为此处会影响学生的身心健康，不宜居住。老成持重的张伯苓则认为国难方殷，政府在极度困难中仍能顾及青年学生的学业，已属难能可贵，而且学生正应该接受锻炼，有这样的宿舍安身就很不错了，于是二人争执起来。梅贻琦乃张伯苓在南开时的学生，生性寡言，此时不便表示态度。争执中，蒋梦麟突然有些怒气地说：“倘若是我的孩子，我就不要他住在这个宿舍里！”张伯苓听罢，脸一沉，不甘示弱地反击道：“倘若是我的孩子，我一定要他住在这里！”见二人皆面露愠色，梅贻琦不得不出面打圆场，说：“如果有条件住大楼自然要住，不必放弃大楼去住破房；如果没有条件那就该适应环境，因为大学并不是有大楼，而是有大师的学校。”梅氏一语双关的劝说，使一场争执才算平息。未久，学校搬迁，此事不了了之。
想不到学生们的一句戏言，竟真的成为事实。到昆明不久，蒋梦麟儿子真的由内地辗转来到联大茅屋宿舍住了下来。当年蒋、张之争与梅贻琦打圆场的典故，随着西南联大校史一同流传了下来。
无论是三校在长沙还是迁往昆明，总有一些沦陷区的学生不断投奔而来，对这一特殊而又易被战时文化史家忽略的过程，蒋梦麟本人在昆明地下防空洞中撰写自传《西潮与新潮》中曾专门提及。蒋说，三校到了昆明之后，除招收的新生，还有为数不少的学生是从沦陷区辗转投奔而来，他们不止穿越一道火线才能到达自由区，途中受尽艰难险阻，有的甚至在到达大后方以前就丧失了性命。对此，蒋梦麟特以他儿子为例说道：“我的儿子原在上海交通大学读书，战事发生后他也赶到昆明来跟我一起住。他在途中就曾遭遇到好几次意外，有一次，他和一群朋友坐一条小船，企图在黑夜中偷渡一座由敌人把守的桥梁，结果被敌人发现而遭射击。另一次，一群走在他们前头的学生被敌人发现，其中一人被捕，日人还砍了他的头悬挂树上示众。”
不只是外地、外校学生有如此遭遇，即使是本校学生亦有此例。北平沦陷后，北京大学许多未能及时逃出来的学生，被日军逮捕并关进了北大红楼（校办与文学院所在地，又称一院）地下室，接受灌辣椒水、杀威棒与扇耳光的‘招待’。囚在牢内的人不准讲话，如被发现就要遭到毒打。即使在夜间，日本宪兵也要蹑手蹑脚地在过道里巡视，通过栅栏窥视室内的动静。被囚的学生深夜听到受刑的鞭笞声、喊叫声，裂人肺腑。一个被关了两年终于逃出来的北大老学生，辗转数千里抵昆明后对校长蒋梦麟泣诉道，他被关的文学院地下室已成为活地狱，日军把辣椒水灌到他鼻子里，终至使他晕过去。他醒来时，有一个叫上村的日本宪兵告诉他，北大应该对这场使日本蒙受重大损害的战争负责，所以他理应吃到这种苦头。这位老学生连续三天都受到这种特殊“招待”，每次都被灌得死去活来，他在那个地牢里还看到过其他的酷刑，残酷的程度不忍追述。女生的尖叫和男生的呻吟，已使中国这座历史最悠久的学府变成撒旦统治的地狱。不少学生就在这样的“招待”中被活活灌死，或在“杀威棒”下暴毙而亡。
环境如此酷烈，西南联大在昆明落地生根后，仍不断发展壮大。1938年5月联大初开课时，所属四个学院的学生总数在1300人左右。同年9月，文学院和法商学院由最初落脚的云南蒙自迁往昆明，联大由原来的文、理、工、法商四学院扩大到五院二十六系（内含师范学院），学生人数也增至2000余人。1939年9月，联大规模再度扩充，学生人数达3000之众，教授、助教也增至500名左右。与此同时，西南联大又利用自己的师资力量和毕业生，创办了联大附属中学、附属小学，形成了极为可观的教育基地。而新建的师范学院主要招收云南省内的学生，为地方培养人才，成为继云南大学之后第二所综合性高校，此举受到当地政府和民众的称许（南按：抗战结束后，一批自愿留滇的联大教师，在联大师范学院的基础上，组建了昆明师范学院，1988年改为云南师范大学）。
可惜好景不长，住在昆明茅屋中上课的联大学生，平静的书桌未安放多久，凶悍的日军飞机又带着一肚子“亮晶晶的家伙”主动找上门来了。
自1938年7月中旬始，日本作战大本营指挥25万日军沿长江两岸和大别山麓向西南地区围攻而来，国民政府迅速调集100万大军，以武汉为中心，在大别山、鄱阳湖和长江沿岸组织武汉保卫战。
8月21日，蒋介石接见英国《每日捷报》驻华访员金生并发表谈话，谓“扬子江阵线之一，不久即将展开剧战。此战将为大决战。”
10月下旬，日军迫近武汉三镇，中国军队与日军展开空前大血战，这是抗日战争初期最大规模的一次战役。交战双方伤亡异常惨重，日军伤亡人数达到了10万以上，国军伤亡40万之众。武汉保卫战不仅有效地阻止了日军进攻西南大后方的脚步，更重要的是为上海、南京等地迁往武汉的大约3000多家兵工企业、民用制造业和大批战略物资转移到四川、广西、云南等地赢得了时间，为国民政府以时间换空间的战略计划发挥了效力。
10月25日，剧战中的国军在被打得残缺不全，几乎没有一个完整的师可供补充之时，为保持继续抗战的力量和持久抗战，蒋介石下令全线撤退，武汉沦陷。
就在武汉会战正酣之际，日本军部已将注意力转移到切断和封锁中国国际通道的战略与外交行动中。日军大本营首先派遣海军航空队轰炸昆明至越南、缅甸的滇越铁路和滇缅公路，同时出兵侵占广东和海南岛，以切断香港和中国内地的联系，继而进攻广西，切断了镇南关和法属印度支那越南的联系。被压缩到西南一隅的中国军队，即将陷入内无粮草，外无救兵的绝境。
1938年9月28日，日军以堵截、破坏滇越铁路和滇缅公路为终极战略意义的昆明大轰炸开始了。由9架日机组成的航空队从琴横岛（位于广东珠江口外）起飞至昆明上空，首次展开对这座春城的轰炸。昆明市居民和无数难民大多没经历过如此阵势，见敌机轰响着一字排开向这座边城压来，一时不知所措。而许多平时好围观看热闹的民众，意识到又一奇观突现，遂停住脚步和手中的活计，站在地下像往昔一样准备看个不买票的把戏。
无情的炸弹冰雹一样从天空倾泻而下，观看的人群没来得及嗷叫一声便血肉横飞，人头在空中如飘舞的风筝，四处翻腾，当空乱滚。时在昆明西门外潘家湾昆华师范学校附近聚集了大批外乡难民和好奇的市民，日机28枚炸弹从天而降，当场炸死190人，重伤173人，轻伤60余人。
当此之时，西南联大师生和中央研究院等学术机构人员，因在长沙时已有了跑警报的经验，一看敌机来临，立即向附近的防空洞或野外逃窜。中研院史语所住地靛花巷，离昆明城北门只有几十米的路程，出北门即是乡下的旷野，学者们听到警报，扔下手中的工作窜出室外纷纷向北门外狂奔，幸免于难。此次日机轰炸昆明城的悲壮情形，许多年后史语所的石璋如仍记忆犹深：
当天九点响起空袭警报，我跟高去寻先生两人一起跑，藏到一个挖好的战壕，战壕的形状很像田野的坑，我们看见敌机本应从东往西，却在上空绕了一圈从西往东，九架敌机在上空缓慢盘旋，整队飞往昆明城，不久就清楚地听见机关枪、高射炮、炸弹的声音，我们在战壕内丝毫不敢动弹，听见声音结束后才起身。看见敌机轰炸完毕后成群结队地离开，却见我方有一架飞机起飞追击，只见一架敌机冒烟，我方飞机见敌方飞机冒烟就溜了。后来听说发布空袭警报时，昆明航空学校、飞机场的战斗机都
奉命飞离。独航空学校一个还没毕业的学生是瞎子不怕老虎，自行起飞追击，日机不防遭击，所以损失一架飞机。这个学生本来会因不守规矩受罚，却因为打下敌机就没有受罚，反而接受奖赏。独眼的龙云（人称‘独眼龙’）与中央的关系虽然不怎么好，不过在昆明被轰炸时，还站在北门上指挥呢（南按：日机被击中后机尾冒黑烟，后坠入滇越铁路宜良狗街火车站外2里地一个叫高苦马的
藏海花
老九门
美人为馅
分手再说我爱你
赏金猎人
诡灵道士